tihkal_rus (tihkal_rus) wrote,
tihkal_rus
tihkal_rus

№ 44. 6-MeO-THH

Гарман, 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро;b-карболин, 6-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро; 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрогарман; 10-метокси-3,4,5,6-тетрагидрогарман; 6-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-b-карболин; 1-метилпинолин; адреногломерулотропин; альдостерон-стимулирующий гормон; вещество MсIsaac

Дополнения и комментарий: Я решил целиком убрать дозировку, продолжительность и качественные комментарии для этого вещества и всех подобных аналогов гармана. Причина, к сожалению, очевидна – практически ничего не известно об их психофармакологии. Несмотря на их грандиозный потенциал – возможно, когда-нибудь они окажутся промежуточными соединениями в химии мозга – они остаются почти неисследованными. Я тесно сотрудничал с д-ром К. Наранджо в середине 60-х в этой области, в работе, в которой мы считаем совместной, под названием «Галлюциногенные свойства метаболита шишковидной железы, 6-метокситетрагидрогармана». Она упомянута в книге Даниеля Эфрона «Этнофармакологический поиск психоактивных веществ», как отданная в печать в «Science». Но статью не отдавали в печать, и никогда не отправляли на публикацию, поскольку ее никогда не писали. По той простой причине, что исследование для нее так и не было завершено. Оно всего лишь началось. Клаудио изучил и 6-метокси-тетрагидрогарман, и соответствующий гармалан на уровне 100 – 150 миллиграмм, и обнаружил некоторую активность. Я выполнял параллельные исследования, дошел до 100 миллиграмм и не обнаружил ничего. Мы оба рассматривали состояние дел как богатое и многообещающее, нетронутое поле для исследования фармакологии человека. Таким оно остается и по сей день. Богатым и многообещающим. И по-прежнему нетронутым.

Перед тем, как углубиться в детали, несколько общих замечаний по номенклатуре. Этот мир карболинов – настоящие джунгли в том, что касается химических названий, так что тут логично было бы поговорить об этом. Известно множество терминов. Некоторые совершенно тривиальные, например, когда какому-то веществу дается имя по биномиалу растения, в котором оно открыто, как в случае с лептафлорином из Leptacinia densiflorita. Некоторые основываются на самой общей родительской кольцевой системе, бета-карболине. Многие вещества имеют множество синонимов, и приложение о карболинах в конце книги было бы неплохим местом, чтобы собирать эти имена, по мере того как вы их встречаете. По мне, лучше поискать нейтральную территорию. Мне нужны два ключа. Первый – это звук, немедленно привлекающий мое внимание, префикс «гарм-». Это значит, что в молекуле имеется метильная группа, и она находится в положении 1. Второй ключ – это гласная, следующая за «гарм-». Обычно это «а» или «и» или иногда «о». Гарма- вещества ничего не содержат в ароматическом кольце, гарми- содержат 7-метокси-группу, а гармо- обычно фенольные, присоединен кислород. Системы нумерации можно целиком оставить за кадром.

Позвольте мне попытаться сначала организовать этот хаос «гарм», всегда с метильной группой в положении С-1 карболинового кольца. Второй набор содержит там атом водорода.

индольный зам.ароматический (H0) дигидро (H2)тетрагидро (H4)

с 1-метильным заместителем:
Ar-H
Ar-6-OH
Ar-6-OMe
Ar7-OH
Ar-7-OMe
гарман
6-гармол
6-MeO-гарман
гармол
гармин (a)
гармалан
6-гармалол
6-MeO-гармалан
гарминол
гармалин (a)
тетрагидрогарман
6-тетрагидрогармол
6-MeO-тетрагидрогарман
тетрагидрогармол
тетрагидрогармин(a)

с водородом в положении 1:
Ar-H
Ar-6-OH
Ar-6-OMe
Ar-7-OH
Ar-7-OH
bC
6-Ho-bC
6-MeO-DHbC
7-HO-DHbC
7-MeO-DHbC
DHbC
6-HO-DHbC
6-MeO-DHbC
7-HO-DHbC
7-MeO-DHbC
THbC (триптолин)
6-HO-THbC
6-MeO-THbC(пинолин)
7-HO-THbC
7-MeO-THbC

(а) каждый описан в отдельной прописи
жирный – описан в этой прописи

В этой системе остается несколько закавык. bC (бета-карболин) назван нор-гарманом, потому что это гарман без метильной группы. Это теоретически неверно, поскольку префикс «нор» обозначает, что группа уходит с азота. Неверно, но общепринято. Множество дополнительных синонимов и ботанических источников приведено в приложении по карболинам. И во всем этом обсуждении я буду полностью игнорировать химически правильный способ называния бета-карболина – 9H-пиридино-[3,4-b]-индол.

Краткий комментарий по известным системам нумерации. Метод, используемый здесь и в приложении начинает счет с углеродного атома пиридинового кольца, ближайшего к индольному азоту. Пиридиновый атом азота становится два, и далее нумерация идет по кругу, считая каждый атом, который можно заместить, заканчивая на индольном азоте, положение 9. Однако, в ранней литературе было принято, и иногда встречается и поныне, назначение индольному азоту положения 1 (как если бы структура рассматривалась как индольная). Затем каждый атом, независимо от возможности замещения, нумеруется последовательно. Это приводит к тому, что идентификатор замещения в положении 7 для гармина (6 положение индола) доходит до числа 11. Таким образом, гармин оказывается 3-метил-11-метокси-бета-карболином. Несколько лет назад был введен общий термин «триптолины» для обозначения семейства соединений без метильной группы в положении 1. Нумерация требует, чтобы пиридиновый азот получил положение 1, сохраняя номера положений предшественников-индолов, но получается так, что исходное положение 1, теперь без номера, приходится на конец линии, называемый, к сожалению, положением 9.

Возвращаясь к индивидуальным химическим историям. Этот комментарий охватывает множество бета-карболинов, которые могут играть какую-либо существенную роль в нервной системе человека, не относящихся к трилогии гармина. Гармин, гармалин и тетрагидрогарман содержат кислород в положении 7, и в основном происходят из растительного мира. Кислород в положении 6 может появляться напрямую от серотонина или гидрокситриптофана, которые найдены как в растениях, так и в животных. Схожим образом кислородные производные (незамещенные) происходят от триптамина и триптофана, опять – и из животных, и из растений.

6-Метокси-тетрагидрогарман (6-MeO-THH) – препарат, давший название этой прописи. Именно этот бета-карболин – ключевая точка продолжающегося спора. Говоря прямо, это соединение, теоретически, легко может образовываться в теле, а следовательно, может присутствовать в качестве нормального компонента в мозге. Оно синтезировано Мак-Исааком в Техасе, в физиологических условиях, из ацетальдегида и 5-метокситриптамина. И, рассуждая так, если оно может образовываться в этих условиях в лаборатории, то почему бы не в мозге? Он был полностью убежден, что когда-нибудь будет установлено, что оно играет важную роль в душевном здоровье, также как и в том, что оно окажется психоактивным. Возможно, оно может оказаться продуктом какой-то психологической травмы, или наоборот, быть источником такой травмы. Однажды он сказал мне (в разговоре много лет назад, во время уединенного завтрака), что одно из его желаний – проанализировать мозг людей, находившихся в различном психическом состоянии в момент смерти, и найти корреляцию между уровнем карболина и психическим состоянием. Я спросил его, пробовал ли он сам этот материал, и, конечно же, он не пробовал.

6-Метокситетрагидро-бета-карболин (6-MeO-THbC, пинолин) – природный компонент человеческой крови и спинномозговой жидкости. Подобно 6-MeO-THH, это вещество легко образуется из 5-метокситриптамина, но с формальдегидом вместо ацетальдегида. Концентрация его, как было установлено, сходна у шизофреников и психически здоровых людей, что дает основания полагать, что это вещество не влияет на химию психического заболевания. Оно также природный компонент шишковидной железы человека и весьма эффективно связывается с серотониновыми рецепторами в тромбоцитах. Считается, что равновесное взаимодействие между мелатонином и пинолином в регулировании уровня серотонина может объяснить состояния сна/сновидений. Карболины, возможно, играют эндогенную роль в создании снов, нашего «сонного» зрительного трипа.

6-Метоксигармалан (6-MeO-DHH) – промежуточное химическое соединение в вышеприведенном синтезе. (Методика синтеза пропущена – прим. перев.) Главная причина внимания к нему – то, что это непосредственный результат удаления молекулы воды из мелатонина, играющего важнейшую роль в биохимии шишковидной железы. Также, это весьма эффективный ингибитор моноаминоксидазы.

Гарман – простейший из карболиновых алкалоидов, а также один из наиболее распространенных в растительном мире. Множество его известных названий происходит от наименований источников – такие как лотурин, арибин и пассифлорин. В опытах по употреблению внутрь чистого алкалоида не отмечалось никаких эффектов даже на уровне в 250 мг. Еще более удивительно то, что, хотя это вещество является хорошим ингибитором моноаминоксидазы, проба в 250 мг с последующим принятием через 20 минут 35 миллиграмм DMT также не дала никаких результатов. Очевидно, гарман не похож по своим фармакологическим свойствам на свои метоксилированные родственники. Гарман – алкалоид-прототип класса бета-карболинов, и обнаружен во многих растениях, хотя обычно не вносит вклад в воздействие, по которому они известны.

Он – компонент коры стручкового растения Arariba rubra (Sickingia rubra), родом из штата Бахия в Бразилии, а также коры Symplocus racemosa. Это дерево завезли в Гоа в середине девятнадцатого века, и из него происходит лекарство под названием порошок Арабоба (или порошок Гоа, бразильский порошок, или лишайный порошок). Это лекарство времен рубежа веков содержало не-азотный антрацен Хризаробин, промышленно выделявшийся из близкородственного бобового, Andira araboba (Vouacapoua arboba). Его использовали для лечения стригущего лишая и ряда заболеваний кожи. Гарман не играет никакой роли в этом врачебном применении. Мне не удалось выяснить, почему гарман назвали лотурином. Какой-то биологический род, вне сомнений. но я не знаю, какой.

Однако, это вещество – известный компонент экстрактов маракуйи Passiflora incarnata, но за проявляемые седативные свойства, по всей видимости, отвечает намного более богатый набор флавиноидов, присутствующих в этом растении с таким чудесным названием. Опять-таки, гарман, вероятно, не вносит явного вклада в фармакологическое действие. В действительности, его даже обнаружили в качестве компонента табачного дыма, и там он точно не может отвечать за какие-либо из достоинств курения.

Тетрагидрогарман (1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин) был темой множества исследований на животных, но в последние годы он привлек к себе внимание неожиданным образом. Несколько лет назад случилась волна медицинских случаев, произошедших, как считается, из-за примеси, обнаруженной в определенных поставках аминокислоты триптофана. Химический фокус в том, что эта примесь, по всей видимости - результат циклизации триптофана с ацетальдегидом. Продукт этой реакции – 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-b-карболин-3-карбоксилат (тетрагидрогарман-3-карбоксилат, THH-3-COOH). Его удалось сгенерировать в опытах на животных, которых кормили триптофаном, этанолом и цианамидом, веществом, которое, вмешиваясь в обычный метаболизм алкоголя, вызывает накопление ацетальдегида в теле. Введение нового хирального центра в уже асимметрическую систему обещает непростую исследовательскую задачу, включающую в себя интересную аналитическую задачу при анализе каждой жидкости тела. В любом случае, эта аминокислота декарбоксилируется до тетрагидрогармана, который, по некоторым предположениям, и воздействовал. Ну, на самом деле не так, а вся история целиком обсуждается в прописи для триптамина. Это политическая, а не химическая история. Другое производное 3-карбоновой кислоты, полностью ароматическое соединение без 1-метильной группы, обнаружено в качестве природного вещества в следовых количествах в человеческой моче, точнее, выход составил 1,78 мг из 1800 литров. Это этиловый эфир bC-3-карбоновой кислоты, чрезвычайно активный ингибитор бензодиазепиновых рецепторов мозга, но, к удивлению, совершенно неактивный в отношении серотониновых рецепторов. Гидрированный вариант, THbC-3-COOH, как и гармановый аналог, описанный выше (THH-3-COOH) – обычные компоненты вина и пива, на уровне нескольких промилле.

Поскольку тетрагидрогарман может образовываться при соединении триптамина и ацетальдегида, и поскольку оба вещества являются природными для тела, нет ничего удивительного в том, что тетрагидрогарман также является природным компонентом тела. И, поскольку этанол метаболизируется через ацетальдегид, уровень тетрагидрогармана в теле хорошо соотносится с количеством употребленного алкоголя. Параллельная реакция происходит в теле между ацетальдегидом и серотонином. Образующееся вещество, 6-тетрагидрогармол, или 5-HMTLN (5-гидрокси-9-метилтриптолин), используя изящную номенклатуру триптолина, также отражает потребление алкоголя. Концентрация, однако, необъяснимо высока для количества свободного ацетальдегида, обычно присутствущего в трезвом организме, поэтому предполагается, что есть еще один синтетический источник, возможно, включающий пируват. Позиционный изомер с гидрокси-группой в положении 7, тетрагидрогармол, стоит отметить по двум причинам. Менее важная – это то, что оно, как и почти все возможные комбинации природных триптаминов и альдегидов и кислот, которые искали тщательно и с необходимой чувствительностью, найдено в человеческой моче. Более впечатляющий факт: использование слова «триптолин». Вот описание предельного тупика, созданного этим методом. Все взято непосредственно из публикации по масс-спектрометрии 1986 года. Проблемы возникли из того факта, что метильную группу в гарминовом/гармановом мире невозможно было вставить в название, поскольку ее положение не имеет логического номера. И не было никаких сокращений для триптолина, которые можно было бы отличить от триптамина. Каждый был бы «Т.» В статье обсуждалось метаболическое гидроксилирование MTLN (метилтриптолина, в действительности тетрагидрогармана) с образованием 6- и 7-гидроксилированных производных. Я бы назвал их 6-тетрагидрогармол и тетрагидрогармол. Но в этой научной статье, верной слову «триптолин», они оказались 5HMTLN и 6HMTLN. «5» и «6» представляют положения 6 и 7 карболинового кольца. H – гидрокси-группа, M – метильная группа, которую они не стали нумеровать, но в единственной предложенной системе нумерации она была бы в положении 9. И, конечно же, TLN – это сокращение для триптолина (MT расшифровывался как метилтриптолин в заголовке). Я считаю, что 6-H-9-M-TLN сложнее понять, чем тетрагидрогармол.

Серотонин при ферментативном взаимодействии с одноуглеродным источником метилтетрагидрофолатом (синтетическим эквивалентом формальдегида) дает бета-карболиновый аналог 6-HO-THbC. Это вещество также известно как растительный алкалоид плектомин и метаболит THbC у крыс. Попытки получить DMT из метилтетрагидрофолата и N-метилтриптамина приводят только к карболину 2-Me-THbC.

Тетрагидро-b-карболин (THbC, триптолин) также, как было доказано, образуется в мозге простым сочетанием триптамина с формальдегидом из метилтетрагидрофолата, и это обычный компонент человеческой мочи. Это структурный прообраз семейства тетрагидро-b-карболинов без метильной группы в положении 1, иногда называемых «триптолинами». Данное вещество и его 2-метильный гомолог, как упоминалось выше, оба являются природными метаболитами DMT. У меня, к счастью, нашлось время присутствовать на семинаре на кафедре Фармакологии в Университетском колледже Медицинская Школа в Сан-Франциско, где толпа из Стэнфорда явилась, чтобы впервые открыть для Сан-Франциско слово «триптолин». Я помню, что не только мне из химиков, присутствовавших на собрании, не понравилось использование совершенно ненужного и искусственного названия. Но эти исследователи проделали немалую работу и выпустили множество публикаций, так что теперь термин является вполне устоявшимся в литературе. Уместно сделать предупреждение. Важно, чтобы в сокращение этого вещества как THbC включалась «бета». Без нее, код THC сразу воспринимается как тетрагидроканнабинол, активный компонент марихуаны.

Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 1 comment